Recherche et études

Contexte

Les études épidémiologiques de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ont montré une forte variabilité interindividuelle chez les personnes infectées par le SARS‑CoV‑2 (coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère), le tableau clinique variant de formes asymptomatiques à des formes létales. Outre le rôle de facteurs cliniques, environnementaux et liés au mode de vie, un nombre croissant d’études souligne la contribution à cette variabilité de facteurs liés à l’hôte, et au patrimoine génétique en particulier. Deux types d’approches sont mises en œuvre pour étudier la génétique de l’hôte dans les phénotypes de la COVID-19 : les études par séquençage (exome ou génome entier) et les études d’association pangénomique (GWAS). Les approches par séquençage visent à identifier de potentielle mutations rares associées à un risque élevé de formes idiopathiques sévères survenant chez de jeunes individus sans comorbidités. A l’inverse, les approches GWAS supposent un modèle polygénique impliquant un grand nombre de variants communs ayant des effets faibles. De même que pour les GWAS de maladies chroniques, l’identification des variants associés repose sur la constitution de cohortes avec de grandes tailles d’échantillons. Pour atteindre cet objectif, la communauté GWAS a rapidement convergé vers la mise en place d’un consortium international (www.covid19hg.com) incluant actuellement plus de 150 cohortes à travers le globe. En France, l’Institut Pasteur, en collaboration avec l’Institut Imagine, le CNRGH et l’Université de Bordeaux, a établi le consortium nationale EpiGenCOV pour contribuer à cet effort international.

Objectifs

L’objectif de ce projet est de consolider cette initiative et d’assembler une large collection de cohortes françaises pour la mise en œuvre d’études d’association pangénomiques des phénotypes de la COVID-19. Les données de cette collection seront utilisées pour répondre à trois objectifs spécifiques. Premièrement, la collection fournira à la communauté scientifique française une ressource unique pour des recherches portant sur la biologie de l’hôte et la génétique en particulier. Un système d’accès sécurisé sera mis en place en accord avec toutes les cohortes participantes, pour permettre l’accès aux données individuelles génétiques et phénotypiques de la collection pour les chercheurs internes, mais également externes, au consortium. Deuxièmement, la collection conduira les analyses GWAS des phénotypes primaires, tel que la susceptibilité et la sévérité de la COVID-19. Les résultats de ces GWAS seront partagés publiquement, et en particulier avec le consortium international covid19hg susmentionné. Troisièmement, la collection offrira un cadre optimal pour d’éventuelles études complémentaires futures tel que le Covid long ou la réponse au vaccin, en permettant une mise en œuvre rapide de ces analyses.

Méthodes

Les analyses primaires porteront sur la susceptibilité et la sévérité de la maladie, définies sur la base des données disponibles, et en utilisant le codage proposé par le consortium covid19hg afin de faciliter la méta-analyse au niveau international. Deux modèles seront considérés pour la sévérité de la maladie : 1) les formes les plus sévère seront définies selon plusieurs critères : un test positif à la COVID-19, l’hospitalisation avec la COVID-19 comme motif principal d’admission, et soit le décès soit une assistance respiratoire pendant l’hospitalisation. 2) les personnes hospitalisées avec un test positif à la COVID19, et dont l’hospitalisation est due à des symptômes liés à la COVID-19. Ces deux types de cas seront comparés 1) aux individus dont l’infection par le SRAS-CoV-2 a été confirmée en laboratoire et qui n’ont pas été hospitalisés 21 jours après le test, et 2) à la population générale (individu sans infection connue). Les analyses de la susceptibilité partielle seront axées sur la comparaison entre participants ayant déclaré une infection par le SRAS-CoV-2 et 1) les personnes dont le test de dépistage de l’infection par le SRAS-CoV-2 est négatif, ou 2) la population générale. Toutes les analyses suivront les standards existants pour la mise en œuvre de GWAS. Dans un second temps, des études d’association génétique seront conduites pour un large éventail de phénotypes supplémentaires liés à la COVID-19, comprenant l’étude des formes asymptomatiques de la maladie. Ces analyses influeront également des analyses stratifiées de sous-ensemble de participants, afin d’explorer le rôle des comorbidités et d’autres facteurs de risque établi de la COVID-19. Les résultats de GWAS seront finalement utilisés pour des études complémentaires in silico, notamment des analyses d’héritabilité et des analyses de fine mapping pour identifier de potentiel variants causaux.

Perspectives

Comprendre le rôle de la génétique de l’hôte dans la COVID-19 peut avoir de nombreuses implications dans la lutte contre la pandémie. Les connaissances acquises pourraient aider à distinguer les facteurs liés au mode de vie de la prédisposition clinique, et mettre en évidence les marqueurs génétiques lié à la progression de COVID-19, permettant de mieux stratifier les patients en fonction de leur risque de développer des complications graves. La compréhension des mécanismes génétiques impliqués dans la maladie peut également fournir des connaissances biologiques importantes susceptibles d’accélérer la découverte de cibles thérapeutique à la fois pour le traitement des individus infectés, et pour le développement de médicaments prophylactiques. Enfin, plusieurs études récentes suggèrent des effets délétères à long terme sur la santé de l’infection au SARS‑CoV‑2, incluant des séquelles chroniques sur les poumons, le cerveau et le système cardiovasculaire. Le consortium EpiGenCOV offre un cadre idéal pour l’étude des facteurs génétiques sous-jacent à ces complications, et pour tout autre étude future de phénotypes liés à la COVID-19.

Ce projet fait partie du consortium EpiGenCov, plus d’informations : https://research.pasteur.fr/fr/project/fr-consortium-epigencov-epidemologie-genetique-de-la-covid19/