Caractéristiques
Contexte
Parmi les maladies neurologiques, la maladie de Parkinson (MP) est celle qui connaît la croissance la plus rapide en termes de prévalence, d’invalidité et de décès. Les traitements actuellement disponibles pour la MP ne sont que partiellement ou transitoirement efficaces et peu accessibles dans les pays à faible revenu. Il y a donc un besoin urgent d’identifier des médicaments efficaces, sûrs et peu coûteux, une option intéressante étant de « repositionner » des molécules existantes. L’utilisation des bases de données de l’assurance maladie combinée avec des stratégies de « criblage » peut permettre de générer des signaux, c’est-à-dire de suggérer des associations entre exposition médicamenteuse et MP.
Pour confirmer ces signaux, une préoccupation majeure est le contrôle des facteurs de confusion non mesurés, facteurs associés à la fois à l’exposition médicamenteuse et à la MP mais non disponibles dans ces bases de données, comme le tabagisme ou l’activité physique.
Objectifs
Le projet méthodologique que nous soumettons s’inscrit dans le cadre d’un projet plus large dont l’objectif est d’identifier, parmi les médicaments déjà sur le marché quelle que soit leur indication, ceux qui pourraient être associés à la MP, en particulier les médicaments possiblement protecteurs.
Notre objectif méthodologique spécifique est d’évaluer le bénéfice du recours à des données de validation externes issues de la cohorte Constances pour contrôler la confusion non mesurée.
Méthodes
Il s’agit d’un projet de recherche souhaitant exploiter les données disponibles dans la base de données de la cohorte Constances, sans recueil complémentaire.
Les données concernées sont celles des participants âgés de plus de 50 ans, après exclusion des cas prévalents de MP, issues à la fois des questionnaires d’inclusion et du système national des données de santé (SNDS). Ces données constitueront un échantillon indépendant (non relié) en complément d’une étude cas-témoins nichée dans le SNDS comptant environ 48 000 cas de MP incidents identifiés en 2016-2017 et 144 000 témoins appariés sur l’âge, le sexe et la région.
Les expositions aux médicaments seront évaluées en 2006-2010 (soit plus de cinq ans avant la date du diagnostic/date index) ; toutes les molécules actives et les grandes catégories selon la classification ATC seront considérées. Leur association avec la MP sera étudiée par régression logistique. Nous pourrons ainsi identifier des médicaments associés à la MP pour lesquels nous utiliserons les données de Constances comme échantillon de validation externe pour prendre en compte des facteurs de confusion non mesurés.
L’approche mise en œuvre sera celle du score de propension calibré qui combine la méthodologie du score de propension (SP) et une technique de correction des erreurs de mesure (la régression-calibration). Le SP est la probabilité prédite qu’une personne soit traitée par un médicament particulier en fonction de ses caractéristiques observées avant le traitement. Utilisé comme facteur d’ajustement dans le modèle associant exposition médicamenteuse et MP, le SP permet de contrôler simultanément tous les facteurs de confusion mesurés. L’ensemble des données de Constances recueillies par questionnaire à l’inclusion et issues du SNDS servira à la construction d’un SP complet, par opposition au SP incomplet déduit des seules variables du SNDS, pour chaque médicament retrouvé associé à la MP dans l’étude cas-témoin. Un modèle de régression reliant le SP complet au SP incomplet dans l’échantillon Constances permettra de « calibrer » le SP incomplet disponible dans l’étude cas- témoins afin d’améliorer l’ajustement. Nous comparerons les performances de l’approche du score de propension calibré à celles d’une autre approche qui consiste à construire des SP par médicament directement dans le SNDS à l’aide d’algorithmes d’apprentissage automatisé (SP de grande dimension).
Perspectives
Ce projet permettra d’enrichir les données existantes sur des médicaments candidats précédemment associés à la MP et de générer de nouvelles hypothèses qui pourraient être utiles pour définir des cibles en vue de la réorientation des médicaments.
D’un point de vue méthodologique, il apportera des connaissances inédites sur les stratégies d’ajustement de la confusion non mesurée à l’aide des scores de propension et pourra aboutir au développement et mise à disposition d’une démarche systématisée dans la perspective d’autres études pharmaco-épidémiologiques à partir du SNDS.