Caractéristiques
Contexte
L’hypobêtalipoprotéinémie (HBL) constitue un groupe de maladies du métabolisme des lipoprotéines caractérisées par une baisse permanente, sous le seuil du 5ème percentile de la population pour l’âge et le sexe, du taux de cholestérol LDL-cholestérol (LDL-C) ou d’apolipoprotéine B (APOB). L’HBL peut être d’origine primaire : génétique (FHBL) ou secondaire. A l’heure actuelle, les causes génétiques connues des FHBL concernent des mutations hétérozygotes (transmission autosomique dominante) dans les gènes codant l’APOB ou PCSK9. Plus rarement des variants délétères sur le gène ANGTPL3 sont responsables d’une forme particulière d’hypolipidémie familiale combinée. La FHBL peut être associée à l’âge adulte à différents troubles (stéatose hépatique, rétinopathie, troubles psychiatriques). Elle est aussi fréquemment associée à une réduction des événements cardiovasculaires et à un syndrome de longévité en raison d’un risque diminué d’athérosclérose. Ces patients HBL, ayant très peu de problèmes cardiovasculaires, ne sont que très rarement diagnostiqués en milieu hospitalier et sont donc peu recensés. Par conséquent, les données sur l’évolution naturelle de la maladie demeurent imparfaitement connues.
Objectifs
L’étude HYPOBETA a pour objectif d’établir le profil phénotypique des sujets ayant une HBL en population générale en comparaison à des sujets ayant des taux normaux de LDL-C. L’étude cherchera notamment à comparer la prévalence des pathologies suivantes :
- Les altérations de l’homéostasie du glucose (prédiabète, diabète)
- Les complications hépatiques et notamment la stéatose, la cirrhose et le carcinome hépato-cellulaire
- Les pathologies cardiovasculaires
- Les pathologies de la vision dont la cataracte
- Le profil neuropsychologique (dépression, risque suicidaire, troubles cognitifs)
- La fertilité chez la femme
En dehors d’une meilleure description de la FHBL, l’étude HYPOBETA permettra indirectement d’obtenir des informations pertinentes sur les potentiels risques des traitements hypolipémiants (statines, ézétimibe, anti-PCSK9) de par l’information qu’elle apportera sur des conséquences cliniques d’un taux de LDL-C bas à long-terme.
Méthodes
L’objectif de la cohorte HYPOBETA est d’analyser le profil de morbidité associé à l’HBL en population générale, sans l’intervention d’un traitement hypolipémiant. Nous souhaitons donc comparer la population avec un phénotype biologique de LDL-C bas (<5ème percentile pour l’âge et le sexe) avec une population avec un LDL-C normal (40ème – 60ème percentile pour l’âge et le sexe).
Nous distinguerons 2 sources de données :
- Les données issues directement de la cohorte CONSTANCES, intéressantes ici dans le cadre d’une analyse transversale
- Les données issues des bases de l’Assurance Maladie (SNDS), intéressantes ici à la fois pour l’analyse transversale (en particulier pour contrôler l’absence de délivrance d’hypolipémiant) et dans la perspective d’une analyse longitudinale (parcours de soin, dont la consommation de médicaments et les événements médicaux identifiables via le PMSI, tels les événements cardiovasculaires ou la consommation d’anxiolytiques ou d’anti-dépresseurs).
L’objectif principal de l’étude est descriptif. On s’intéressera donc tout d’abord à la prévalence observée (n, %), dans les groupes « HBL » et « Contrôle », pour les morbidités suivantes :
- Diabète, prédiabète (i.e. hyperglycémie modérée à jeun, définition OMS)
- Pathologies hépatiques : stéatose (FLI), cirrhose, carcinome hépatocellulaire
- Pathologies cardiovasculaires : coronaropathie, AVC, AOMI
- Pathologies ophtalmologiques : cataracte et DMLA
- Pathologies neurologiques ou psychiatriques : dépression, évaluation du risque suicidaire
- Troubles de la fertilité chez la femme
Nous effectuerons également une analyse comparative des prévalences observées dans les groupes «HBL» et «Contrôle», à partir des tests classiques. Ici, le test exact de Fisher semble indiqué, ou, en cas calcul trop important, un test du khi-2 d’indépendance dans les limites de ses hypothèses d’application.
Perspectives
L’étude HYPOBETA sera l’étude de plus grande envergure menée à ce jour pour évaluer la morbidité de l’HBL en population générale. Nous envisageons plusieurs publications dans des revues internationales généralistes (JAMA, BMJ) ou de spécialité (Hepatology, Diabetes Care, …) et communications dans des congrès internationaux. Au-delà de l’étude HYPOBETA, l’analyse des percentiles de LDL-C selon l’âge et le sexe dans la cohorte CONSTANCES sera d’une utilité majeure pour la réalisation des analyses génétiques de ségrégation familiale chez les apparentés réalisées dans le cadre du consortium CHOPIN à la fois chez les patients avec une hypercholestérolémie familiale ou une FHBL. Enfin, les données de l’étude HYPOBETA seront utiles pour élaborer avec l’aide de la NSFA (Nouvelle Société Francophone de l’athérosclérose) des recommandations pour la prise en charge et le suivi des patients atteints de FHBL.