Immunologie, génétique et SARS-CoV-2

Caractéristiques

Responsable scientifique L. Abel
Organisme de rattachement Inserm
Laboratoire / Lieu Institut Imagine, Paris
Année de dépôt 2021
Type de projet Biobanque, Consortium

Résumé

L’équipe de recherche dirigée conjointement par Laurent Abel et Jean-Laurent Casanova à l’unité Inserm U1163, Institut Imagine, a identifié les premières causes génétiques et immunologiques expliquant 15 % des formes graves de Covid-19. Ces causes ont en commun un défaut d’activité des interférons (IFN) de type I, molécules du système immunitaire qui ont normalement une puissante activité antivirale.

Ainsi, Paul Bastard et collègues, dans une étude publiée le 24/9/2020 dans Science, montrent chez des patients atteints de formes graves de Covid-19 la présence à taux élevé dans le sang d’autoanticorps (Ac) dirigés contre les IFN de type I et capables de neutraliser l’effet de ces molécules antivirales. Ces auto-anticorps sont retrouvés chez plus de 10 % (101/987) des patients développant une pneumonie grave par infection au SARS-CoV2. Ces auto-Ac sont absents des sujets infectés par le même virus et qui sont restés peu symptomatiques ou asymptomatiques (0/663). Les patients avec ces auto-Ac n’ont pas d’IFN de type I détectable in vivo et leurs cellules immunitaires n’arrivent pas à contrôler la réplication du SARS-CoV-2 in vitro.

L’analyse d’un échantillon contrôle de 1 227 individus (prélevés avant la pandémie COVID-19) a permis d’évaluer la prévalence d’auto-Ac contre les IFN de type 1 à 0,3 % dans la population générale, soit une prévalence 15 fois inférieure à celle observée chez les patients atteints de formes sévères. Sur les 101 patients COVID-19 présentant ces auto-Ac, 95% étaient des hommes. Cette proportion est supérieure à celle observée chez les patients atteints de formes sévères sans anticorps neutralisants. Par ailleurs 49,5 % des patients testés positif pour ces Ac avaient plus de 65 ans, contre 38 % dans le reste de la cohorte, ce qui laisse également supposer que la fréquence de ces Ac augmente avec l’âge.

L’étude actuelle, menée en collaboration avec Paul Bastard, Laurent Abel et Jean-Laurent Casanova de l’Institut Imagine permettra de préciser la prévalence dans la population générale d’auto-Ac antiIFN de type 1 en testant un nombre beaucoup plus grand de sujets provenant de différentes cohortes, notamment des donneurs de sang de l’établissement français du sang et des sujets de la cohorte Constances. Cette étude a également pour objectif d’identifier les causes génétiques de ces auto-anticorps.

En raison des implications pour leur propre santé, les participants identifiés avec des auto-Ac anti-IFN de type I sont informés de la présence d’auto-Ac anti-IFN de type 1 dans leur plasma et leur probable susceptibilité accrue de faire une forme grave de la COVID-19. Ils deviennent de fait des personnes prioritaires pour la vaccination. Il leur est de plus recommandé de prendre des mesures barrières accrues, de rechercher rapidement un avis médical spécialisé en cas de symptôme infectieux. Dans le cadre de ce projet nous cherchons également à comprendre les causes du développement de ces auto-anticorps. Une recherche d’antécédents (personnel et familial) infectieux (sévères et/ou atypiques) et auto-immuns sera réalisé chez ces porteurs. De plus, nous formulons l’hypothèse que ces auto-Acs ont une base génétique, comme cela est observé dans un grand nombre de maladies auto-immunes. Pour tester cette hypothèse, nous réaliserons chez les porteurs un séquençage complet de leur génome pour rechercher les mutations qui pourraient être à l’origine des auto-Acs. En raison de la prédominance masculine marquée de ces auto-Acs, une attention particulière sera portée aux variants génétiques du chromosome X. 

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